胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，晚期胃癌的主要治疗手段是全身系统性治疗，包括化疗、靶向治疗等，然而，传统的化疗药物在晚期胃癌中的疗效已到瓶颈期，晚期胃癌患者的中位生存期在1年左右，难以满足患者的治疗需求。近年来，以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在晚期胃癌患者的治疗中初获成效，为晚期胃癌的治疗带来了新的希望。
2024年5月28日，国际知名医学期刊《英国医学杂志》（The BMJ）发表了一项由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授作为全球Leading PI开展的RATIONALE 305研究。这项全球多中心、随机双盲、Ⅲ期临床研究证实，替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗可以显著延长晚期胃癌患者的总生存期，为晚期胃癌患者一线治疗提供了新的选择。
RATIONALE-305研究是徐瑞华教授作为全球Leading PI开展的一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，患者随机接受替雷利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗，6个疗程后如果仍然有效或稳定则进入维持治疗阶段。
在研究设计上，研究团队针对目前晚期胃癌治疗的痛点问题，做了两点优化：（1）维持治疗的方案，既往大部分研究的设计是使用口服的卡陪他滨作为维持治疗，但部分患者在服用卡陪他滨期间可能出现纳差、恶心呕吐、手足综合征等反应，甚至因此影响营养状态，因此RATIONAL-305采用了替雷利珠单抗/安慰剂±卡陪他滨作为维持治疗方案，允许临床医生根据患者的耐受情况来决定是否口服卡陪他滨，进而提高患者对治疗的耐受性和依从性；（2）分层因素的选择，腹膜转移是胃癌最常见的部位，且预后差，腹膜转移患者能否从免疫治疗中获益是存在争议的问题，因此研究团队将腹膜转移作为分层因素，这也是在晚期胃癌免疫联合化疗的一线治疗中首次将腹膜转移作为分层因素的III期临床研究。
该研究于2018年12月13日至2023年2月28日期间在东亚、欧洲和北美的141家医疗中心开展。共纳入997例既往未接受过系统治疗的HER2（-）局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者。受试者按照1：1的比例随机分为两组，分别接受替雷利珠单抗联合化疗（研究者选择的化疗方案：奥沙利铂和卡培他滨，或顺铂和5-氟尿嘧啶）（n=501）或安慰剂联合化疗（n=496）治疗。根据区域、PD-L1表达水平、是否存在腹膜转移以及研究者选择的化疗方案进行分层。主要终点包括PD-L1肿瘤区域阳性（TAP）评分≥5%的患者和所有随机患者的总生存期。并对所有接受研究性治疗（≥1剂）的患者进行安全性评估。
结果发现，PD-L1 TAP评分≥5%的受试者使用替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，总生存期显著改善，刷新了晚期胃癌患者的生存纪录（中位OS 17.2个月vs。 12.6个月；HR 0.74，95% CI：0.59 ~ 0.94，P=0.006）；在所有随机的受试者中，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，总生存期有显著改善（中位OS 15.0个月vs 12.9个月；HR 0.80，95% CI：0.70 ~ 0.92，P=0.001）；亚组分析发现不管有无腹膜转移，替雷利珠单抗联合化疗的总生存期均优于单纯化疗。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组分别有54%和50%的受试者出现了≥3级治疗相关的不良事件。
A. 替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗在PD-L1 TAP≥5%人群的生存曲线；B. 替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗在ITT人群的生存曲线
RATIONALE-305研究显示，无论患者PD-L1 TAP评分≥5%或是全人群，替雷利珠单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者一线治疗可显著延长患者的生存期，并解释了腹膜转移的晚期胃癌患者同样能从免疫联合化疗中获益，为晚期胃癌患者的一线治疗提供了新的治疗选择。
RATIONAL-305研究显示替雷利珠单抗联合化疗组较安慰剂联合化疗组死亡风险降低了20%，这是我国学者在践行健康中国战略，提高人民健康水平的道路上实现的重要突破，将为晚期胃癌患者提供新的治疗选择。基于此项研究的积极结果，替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局批准，联合氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗，纳入医保，并写入中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专家委员会指南。
值得一提的是，该研究是一项全球性多中心的III期研究，其受试者中接近50%来自中国以外的亚太或欧美国家。该研究的成功也将助力我国自主研发的免疫检查点抑制剂走出国门，有望获批欧美国家的适应症，为全球晚期胃癌患者带来福音。
