等不起的孤儿药 老药新用或为良方

瓷娃娃、蝴蝶宝贝、月亮孩子……一个个名字美丽如画。

人们总是向往美好，可生命的真相大抵残酷。这些美丽的名字背后，代表着几种罕见的疾病：成骨不全症、遗传性大疱型表皮松懈综合症、白化病，此外，还有疾病你闻所未闻：肝豆状核变性、法布雷病、白塞氏病……每一个患者背后是一个充满苦难的故事。

中国目前大约有1700万罕见病患者，他们需要的药物统称“孤儿药”。可现实恰如其名，制不出、进不来、用不起、停不得……孤儿药的缺乏，让无数罕见病患者无药可医，逐渐成为被命运遗弃的“孤儿”。

6930种罕见病，5%的有效药物

从大厅门口到座位，仅十余米的距离，刘东平（化名）步履蹒跚地走了近一分钟。终于走到座位旁试图坐下，却一个踉跄突然摔倒。邻座将其扶起，刘东平嘴里发出的声音含糊不清，让人难以分辨，从脸上勉强的表情猜测，他是想说一声感谢。

这是9月份在北京的一场共济失调病友交流会上发生的一幕。

共济失调，是肌力正常的情况下病人出现运动协调障碍的一组临床表现，来自山东济南的刘东平，已患脊髓小脑性共济失调数年。

行走不稳，反应迟钝，言语含糊，肢体无力，严重时甚至无法站立、无法说话，最终失去意识，昏睡不醒……这些症状，大多数和刘东平一样的遗传性共济失调患者发病时都遇到过。迄今为止，这一种病已有百余种不同类型。

刘东平千辛万苦来到北京求治，结果却令人失望。“目前，针对共济失调的对症治疗方法仍然缺乏，也没有特效药物。”中日医院运动障碍与神经遗传病研究中心负责人顾卫红医生在病友交流会上说。

而事实上，绝大多数遗传性罕见疾病目前都没有针对性的特效药物。据中国罕见病发展中心统计，全球目前已确定的6930种罕见病中，拥有有效治疗药物的，不到5%。

这就是说，绝大多数罕见病患者都无药可用！

“市场小，企业关注度不高，产业资源严重浪费在常规疾病的产品上。”多年从事孤儿药研发及注册的经历，让诺华制药（中国）肿瘤事业部药政法规事务总监、RDPAC孤儿药小组组长张晔深刻感受到，我国孤儿药领域的药品严重缺乏。

孤儿药数量少，中国内地尤其缺，已是一个不争的事实。美国FDA目前有421种罕见病产品上市，而张晔团队查阅我国CFDA数据库官方数据后发现，截至2015年8月，国内仅92种具有罕见病适应症的药品。相较于国内常规药品一个种类动辄上百种产品，孤儿药的缺乏，可见一斑。

据了解，孤儿药新药研发周期漫长、耗资巨大、风险极高。一项产业研究报告显示，每个药物从明确分子实体至被批准上市，平均耗时8~14年，投入2亿美金，再考虑到成功概率，每个上市药物背后，则平均需要超过13亿美元的投入来支持。

众多跨国药企纷纷选择美国作孤儿药开发首选之地，这与美国支持孤儿药的政策不无关系。在美国，孤儿药临床研究费用得到50%的税务减免，有效期长达20年。自1983年美国率先颁布《孤儿药法案》以来，FDA共补助500项孤儿药临床研究，补助预算达到了1410万美元/财政年。同时，FDA还给予了孤儿药长达7年时间的行政保护，在行政保护期间，FDA禁止受理具有同样适应症的同一分子结构药物，以保证孤儿药的市场独占权。

我国的孤儿药研发政策长期缺失，直到最近，才终于有所动静。2015年国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》指出，加快审评审批防治罕见病的创新药，这被看做是为孤儿药研发打的一剂强心针。

请让出一条绿色通道

“我的孩子还有药治，我已经觉得很幸运了。”来自深圳的妞妞是一位结节性硬化症（TSC）的患者，她的妈妈袁碧霞在接受健康时报记者采访时这样表示。

妞妞无疑是幸运的。相比绝大多数无药可用的罕见病，发病率仅1/6000的小儿神经皮肤综合征，会导致患儿癫痫发作和智力减退，丹麦制药公司Lundbeck研制的喜保宁，被认为是控制痉挛的一线药，能有效治疗TSC所引发的癫痫。

2009年8月，出生52天的妞妞突然发作癫痫，而这种症状，一旦发作便很难控制。“别的小孩儿一岁就能开始走路，但妞妞却只能坐着。”2011年前，袁碧霞带女儿几乎试遍了国内所有的抗癫痫药，效果却都不理想，找不到病因，也只能眼睁睁看着孩子忍受病痛折磨。

直到遇见美国医生Darry Franz。Darry为妞妞做完检查，确诊为结节性硬化症，当晚便在酒店中确定可以使用喜保宁。

让袁碧霞惊喜的是，这种药真的起作用了。服药后，原本每天发作二三十次的癫痫，发病次数逐渐开始减少，现在#!多只轻微发作七次。

然而，喜保宁到目前为止仍未在中国取得药品批准文号。想买到这种用于治疗结节性硬化症的孤儿药，只能去最近的香港或台湾。

我国《药品进口管理办法》（局令第4号）第五章第三十九条明确规定：进出境人员随身携带的个人自用的少量药品，应当以自用、合理数量为限，并接受海关监管。

给妞妞带药，袁碧霞一次带两三盒药并无问题。但病友群里其他孩子家长知道袁碧霞有购药渠道后，纷纷请求甚至于哀求她帮忙带药，袁碧霞不忍拒绝。

代购药品无疑是有风险的。袁碧霞因为替病友带药，也曾经被海关扣留。为了讨回救命药，袁碧霞一次次拿着医院诊断书到海关说明，并缴纳罚款。

孤儿药大多数由发达国家研制，国内患者赴国外买药，也实属无奈之举。中国药科大学医药产业发展研究中心学者丁锦希、季娜曾对中国和美国上市的孤儿药进行了统计：从2000年至2010年，美国共上市了64种孤儿药，而中国仅16种，且有10种完全依赖进口，1种以进口为主。以白血病为例，美国在1983年至2009年上市的20种白血病用药中，只有11种在中国上市，平均上市时间比美国晚了6.6年。

北京协和医学院特聘教授张宏冰告诉健康时报记者，进口药物要进入中国，若按照规定履行完全套申请、审批程序，往往需要等五到六年的时间，这对家人以及病患家属来说无疑是漫长而煎熬的。

“很多病人躺在病床上，就等着药物通过审核。”国家CFDA药品评审中心临床一部副部长杨志敏在第四届罕见病高峰论坛上表示，“甚至是自己的亲人也有这种情况，等救命药拿到批准，第二天就可以用药时，却在头一天夜里就去世了。”

拿不到药，医生也很无助。上海新华医院小儿遗传病诊治中心主任顾学范教授介绍，比如高乳酸血症、希特林蛋白缺乏症，治疗这些疾病的药我们国内都没有，医院抢救室的一些药都是托病人从国外购回，“有些孤儿药尽管效果很好，但没经国家批准，我们也不能用。”

专家呼吁国家要建立起引进孤儿药的绿色特殊通道。北京大学医药管理国际研究中心主任史录文表示，如果是科研需要，某些药品可以通过特殊渠道引进，“孤儿药完全也可设立这样一个机制，针对急需的品种，不妨通过紧急通道进行进口，也是服务罕见病的一种方式。”

“把一些紧缺药物引进来，并不会破坏国家进口税的政策。”史录文对健康时报记者表示，国外的做法也值得我国借鉴，例如欧盟之间可以互相引进，印度对其他国家的专利药进行强行仿制。

不能承受的高昂药费

治疗戈谢病的伊米苷酶（思而赞），每瓶需要29741元，在上海，使用思而赞的患者可获住院医保85%报销的待遇，即便如此，病人仍需每年自付60万元的治疗费用。

“哪个病人负担得起60万的治疗费用？”上海市医学会罕见病专科分会主任委员李定国反问。

事实上，思而赞并不算是#!昂贵的药物。《福布斯》曾发布过一个#!昂贵药物的榜单，其中涉及到9种关于罕见病的药品。治疗罕见病“阵发性夜间血尿症”的药物soliris被称作是世界上价格#!为昂贵的单一药物之一，其每年的治疗费用高达40.95万美元，令人咋舌。

高昂的费用便意味着，如果没有保障制度，罕见病患者即便有药可用，等待患者的仍然是不治而亡。事实上，有药也用不起，这是罕见病患者普遍面临的一大困境。对应的“孤儿药”定价普遍偏高，且多数未纳入医保，不少患者面临“有药治、医不起”的尴尬局面，只能靠社会救助。

我国迄今为止对罕见病尚未有明确定义，也就没有专门针对罕见病的一部法律（详见健康时报1200期3版《中国缺部罕见病法》）。“没有定义，就如同没有户口一样，没有依据和身份。”中国罕见病发展中心主任黄如方介绍道，我国几乎没有专门针对罕见病的医学科研基金，也没有完备的孤儿药准入机制和全国性的医疗保障机制。“官方缺少一个对罕见病的明确定位，这就导致政府部门很难从行政角度给予大力的支持，甚至成为其互相推诿的理由。”史录文说。

“从药品报销方面来说，我们的保险机制才刚刚覆盖，而且是低水平的。”日前国务院发布的全面推行大病医保政策研究数据显示，大病保险可以降低现在的城乡居民11%左右的医疗费用负担。因此，史录文主任也希望在政策继续推行的过程中，将一些罕见病的药物纳入其中，以缓解患者压力。

其实，在罕见病的医疗保障方面，美国、德国、意大利、日本、韩国等国家，均走在了前列。

生锐（Shire）市场准入负责人林坚举例，“德国的医疗保障体系建立了一百多年，筹资水平、管理能力，包括一些立法都给予医疗保险很大的支持力度，罕见病有充分的保障；意大利政府也投入了三千万欧元来建设罕见病的防治体系。

在美国，同样是治疗戈谢病的思而赞，参加商业保险的美国患者每注射一次，只需向保险公司额外缴纳15美元保金，其医药费就可全额报销。而在我国，有数据显示，截至2014年，中国市场上销售的罕见病用药，进入国家医保目录的仅57种，可全额报销的，仅有10种，我国保障体系仍有待完善。

老药新用或为良方

两眼上翻，口吐白沫，双拳紧握，浑身哆嗦，摔倒在地，甚至危及生命……喜保宁对于妞妞就是救命药，一旦停掉，后果不堪设想。

“约80%的罕见病是由遗传缺陷引起”，中国遗传界泰斗、中国工程院院士曾溢滔说。戈谢病、血友病、原发性肉碱缺乏症……对于大多数尚未有突破性进展的罕见病来说，终身服药，似乎已成为#^有效的治疗选择。

以苯丙酮尿症为例，由于病人体内缺少一种酶，导致食物蛋白中苯丙氨酸代谢受阻，因此患该病的孩子需终身食用一种特殊蛋白，而不能像正常人一样去吃各种食物。

妞妞所患的结节性硬化症也是如此。研究表明，该病是基因突变造成患者神经组织细胞和髓鞘形成不良，从而产生结节硬化。妞妞所服用的喜保宁，只能控制发病症状，却无法真正从病因上完全治愈。不过，一些已经研发出的老药，却被发现在临床上可能有新的帮助。

听说了解放军301医院儿童医学中心主任邹丽萍教授的临床研究项目后，妞妞开始服用雷帕霉素。这种用于药物支架、防免疫排斥、肿瘤治疗的免疫抑制剂已上市多年，适应症却本不包括结节性硬化症。2014年，邹丽萍的团队开始验证雷帕霉素对于治疗儿童结节性硬化症合并癫痫安全有效的工作，申请了国家“973”重点基础研究项目并将结果发表在国际权威学术期刊。雷帕霉素，也成为了“老药新用”的典型案例。

“事实上，重新定位已终止研究的老药，是FDA非常看重的孤儿药研发手段。”美国汉弗莱医药顾问有限公司注册申报总监滑维薇介绍。由于这些药物已具备安全性，且企业已经掌握了生产流程和技术，使得研发周期大幅缩短，为此，FDA还专门建立了罕见病重定位数据库（Rare Disease Repurposing Database）。

滑维薇介绍，目前经FDA批准的同时拥有孤儿适应症和普通适应症的药物已有51种，#!经典的案例便是Thalidomide（沙利度胺），是#!早上市的非处方镇定剂，因20世纪60年代被发现致上千位畸形儿产生而声名狼藉，但后来被用在麻风结节性红斑及多发性骨髓瘤上的治疗，效果非常好。（健康时报也曾报道过高胰岛素血症老药新用的二氮嗪。）

事实上，不管是原研新药，还是重新开发的老药，没有人能够比罕见病患者及家属本身能够更好的理解其中的迫切之情。

在第四届中国罕见病高峰论坛上，一位戈谢病患家属声泪俱下：我们愿意让我们的孩子去做实验；我们愿意为临床研究提供一切帮助；我们愿意自己承担实验所带来的一切风险，我们只是想让孩子有个活下去的希望！