慢性疲劳综合征是现代高效快节奏生活方式下出现的一组以长期极度疲劳（包括体力疲劳和脑力疲劳）为主要突出表现的全身性症候群。发病原因与长期过度劳累（包括脑力和体力）、饮食生活不规律、工作压力和心理压力过大等精神环境因素以及应激等造成的神经、内分泌、免疫、消化、循环、运动等系统的功能紊乱关系密切。
心理因素可能是某些人、许多人，甚至所有人的病因。但是慢性疲劳综合征与典型的抑郁症，焦虑症或其他心理疾病显得不同。由于其产生的症状与感冒很相似，所以把发病机制可能类似于感冒或单核细胞增多症等疾病。尚不清楚其发病机制。从中医学角度分析，可归属中医学中的‘郁证’与‘虚劳’的范畴。郁证、虚劳含义甚广，包括现代医学多种精神、神经及慢性虚弱疾病。”郁证“病因多由七情（喜、怒、忧、思、悲、恐、惊）引起。病症的表现多为气机郁滞。虚劳有五：肺劳损气，脾劳损食，心劳损神，肝劳损血，肾劳损精。心主神明，心劳损神即是长期紧张、忧思过度、阴阳失调、神气亏虚之证候，即现代中医常指的”神劳“病证。从狭义来讲，神劳与慢性疲劳综合征最为相似。” “疲劳综合症”多发于中年男性。近年来的研究发现也偏爱女性。分析其原因如下：
1、压力是导致慢性疲劳综合征的主要因素；
2、生理和心理原因使他们好胜心强而抗疲劳能力差；
3、慢性疲劳综合征症状太像感冒了，所以常不被重视。
在最近的一项研究中，有多达2/3的罹患慢性疲劳综合征的病人在检查中发现，其血细胞中携带有一种传染性的逆转录病毒，尽管人们现在还不清楚该疾病是否是由逆转录病毒所引起。慢性疲劳综合征会影响多个器官以及机体内在的免疫系统，但其准确病因却不为人知。
Vincent Lombardi及其同僚在101名罹患慢性疲劳综合征患者的血液样品中发现有68人感染有人类逆转录病毒XMRV，该病毒与一种小鼠白血病病毒的基因具有相似性；但在218位健康人中，他们仅发现8个人感染有该逆转录病毒。研究人员显示，XMRV是传染性的，并能够激发一种免疫反应。该病毒最近还在某些人类的前列腺肿瘤中被发现，它可能存在于相当大比例的人群之中。
正如John Coffin和Jonathan Stoye在一篇相关的Perspective中所讨论的，尽管XMRV普遍存在，但其致病性却不清楚。其与慢性疲劳综合征的关联程度也不得而知。
关于XMRV与慢性疲劳综合征的相关性存在很大争议，2011年3月根据《华尔街日报》报道，《科学》杂志已经觉得把慢性疲劳综合征与XMRV有相关性的文章撤回。
也有认为长期大量的工作和学习任务，身体的负荷量超过了身体的休息量，长久以往，就会导致身体机体损伤。休息时间少，现代人大量的夜生活，包括饮用大量冰冻啤酒，熬夜工作，熬夜玩电脑，性生活紊乱，手淫，观看色情电影，现代社会紊乱的生活节奏促发了慢性疲劳综合征的症状产生。