2012年美国临床肿瘤学会（American Society of clinical Oncology，ASCO）以及欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO) 在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）方面发布新的研究进展。现对NSCLC的内科治疗研究最新进展进行了回顾和梳理，按一线治疗、二三线治疗、维持治疗等分类综述。
1、S-1联合顺铂可以作为晚期NSCLC新的一线标准化疗方案。日本Sakai H等[1]报告了比较S-1联合顺铂与多西他赛联合顺铂治疗晚期NSCLC的随机III期研究结果。研究纳入608例晚期NSCLC患者，随机给予S-1+顺铂（80 mg/m2/d或40 mg/m2 bid，d1、d21 + 60mg/m2 ， q5w）或者多西他赛+ 顺铂（60mg/m2，d1 + 80mg/m2，d1，q3w）。主要终点为生存期（OS）。S-1+顺铂组与多西他赛+顺铂组的中位生存期（16.1m vs 17.1m）以及中位PFS（4.9m vs 5.2m）均无明显差异，主要毒性分别为（SP vs DP）：发热性中性粒细胞减少（1.0% vs 7.4%），3/4级中性粒细胞减少（22.9% vs 73.4%），3/4级感染（5.3% vs 14.5%），1/2级脱发（12.3% vs 59.3%）。研究结果显示两组间的OS与PFS无差异，但是S-1联合顺铂的耐受性好于多西他赛联合顺铂，同时SP组通过问卷分析的生活质量也较后者提高。
2、 对PS2的晚期NSCLC患者，培美曲塞联合卡铂较培美曲塞单药显著改善生存。Lilenbaum R等[2]报告了比较培美曲塞单药与培美曲塞联合卡铂治疗PS2的晚期NSCLC的随机III期研究。研究纳入205例PS2晚期NSCLC患者，中位年龄为65岁，随机分为培美曲塞单药组（500mg/m2，q3w×4 ）以及培美曲塞联合卡铂组（500mg/m2 + AUC 5，q3w×4），主要终点为OS。与单药组相比，联合组中位PFS（5.9m vs 3.0m，HR=0.46，P<0.001）和中位OS（9.1m vs 5.6m，HR=0.57，P=0.001）均显著延长，客观缓解率(24.0% vs 10.5%，P<0.029)也明显增高。并且，在这组高危患者中，联合用药的毒性主要为3/4级贫血（11.7% vs 3.9%，p=0.066），余毒性发生率与单药组无显著差异。所以该研究者认为，基于联合用药获益明显，协议组尽快修改指南，应用临床。
3、一线化疗与厄洛替尼交替治疗的PFS获益在EGFR突变亚组中最为显著。FAST ACT-II [3]是一项关于一线化疗与厄洛替尼交替治疗晚期NSCLC的随机、安慰剂对照、III期研究。研究纳入451例既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC 患者。所有患者均给与吉西他滨联合顺铂或卡铂（q3W，最多6周期），不同的是实验组交替给予厄洛替尼（150mg，D15-28），化疗6周期后给予厄洛替尼进行维持治疗，而对照组则给予安慰剂。研究的主要终点为PFS。厄洛替尼组与安慰剂组相比，中位PFS（7.6m vs 6.0m，HR=0.57，P<0.0001），中位OS（18.3m vs 15.2m，HR=0.79，P<0.042），均有显著意义。在出现客观缓解的患者中，厄洛替尼组的中位缓解持续时间显著长于安慰剂组 （10.3m vs. 5.6m，HR=0.32， P<0.0001）。对EGFR突变亚组进行分析，实验组与安慰剂的中位PFS（18.8m vs 8.8m，HR=0.25，P<0.0001），中位OS（31.4m vs 20.6m，HR=0.48，P<0.009），差距更加显著。所以，FAST ACT 模式可能为EGFR突变型及EGFR状态未明NSCLC治疗带来新的思路。
4、对于不适合化疗的晚期NSCLC患者，厄洛替尼可延长PFS与OS，但获益仅出现在厄洛替尼治疗28天内发生皮疹的患者中。Lee SM等[4]发表比较厄洛替尼与安慰剂治疗不适合一线化疗的晚期NSCLC患者的随机、III期研究(TOPICAL)更新生存结果。共有670名ECOG PS2/3 或ECOG PS 0/1且有多个伴发疾病，不适合化疗的晚期NSCLC患者参加此项研究，其中350例患者随机分配入厄洛替尼组（150mg），其余320例给予安慰剂。研究终点为OS、PFS、不良事件以及生活质量。并设计EGFR突变以及开始厄洛替尼治疗≤28天出现皮疹两个亚组。厄洛替尼与安慰剂组的PFS有差异（HR=0.83，95%CI =0.71-0.97，p=0.02）。在开始厄洛替尼治疗≤28天出现皮疹亚组中，厄洛替尼组与安慰剂组，OS（HR=0.76，95%CI =0.63-0.92，p=0.01）与PFS（HR=0.66，95%CI =0.54-0.80，p＜0.01）有显著意义。不良事件发生情况，厄洛替尼组3/4级腹泻显著多于安慰剂组(8.4% vs. 1.3%, P<0.001)，余相似。
5、阿法替尼，尤其是在伴有最为常见的EGFR突变类型的患者中，相较化疗可使无进展生存期几乎延长一倍。中国台湾地区杨志新[5]公布的LUX-Lung 3—阿法替尼对比培美曲塞联合顺铂一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺（NSCLC）的III期临床研究结果。345例晚期肺腺癌患者按2:1随机分组至阿法替尼组和培美曲塞联合顺铂组，主要终点为PFS。:对于所有患者，阿法替尼组与化疗组的中位PFS分别为11.1个月和6.9个月（HR=0.58， p=0.04）。值得重视的是，在那些伴有最为常见的EGFR突变类型（del19和L858R，占所有EGFR突变的90%）的患者中，阿法替尼组患者中位PFS 为13.6个月，而对照组则为6.9个月（HR=0.47，p＜0.0001）。
6、含贝伐珠单抗方案治疗CNS转移患者的安全性可接受。Besse B等[6]报告了贝伐珠单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗无症状初治脑转移的非鳞癌NSCLC的II期研究BRAIN。实验共入选的91例有无症状的脑转移IV期非鳞癌NSCLC患者，其中67例一线给予卡铂 （AUC 6，q3w≤6周期）+紫杉醇 (200mg/m2，q3w周期)+ 贝伐珠单抗（15mg/kg, q3w直至进展/不可接受的毒性），余24例患者厄洛替尼（150mg/d，直至进展/不可接受的毒性）+贝伐珠单抗（15mg/kg，q3w直至进展/不可接受的毒性）。主要终点：6个月PFS。研究表明患者达到了预先设定的主要终点6个月PFS的标准，并且原发肿瘤、脑转移与其他转移部位患者的缓解率相似，与历史对照相比，颅内出血发生率低。
7、EGFR突变的晚期NSCLC患者一线使用EGFR-TKI，与化疗相比不能延长生存。中国周彩存教授发起的OPTIMAL研究[7]以及日本的WJTOG3405研究[8]数据均表明一线TKI治疗虽然有PFS上的获益，但患者生存时间并未明显延长。OPTIMAL研究认为EGFR-TKI组生存期不能获益的原因是特罗凯组二线治疗比例低于GC组（61% vs 78%），并且平均化疗周期仅2周。并且实验结果显示TKI治疗和化疗均接受过的患者OS最长，只接受化疗的患者OS最短。
二、晚期非小细胞肺癌二、三线治疗
1、对于晚期经治ALK+ NSCLC, 克唑替尼相对于单药化疗显著延长了PFS，提高了ORR。
Shaw AT 等[9]报告了PROFILE 1007研究（克唑替尼 vs 化疗二、三线治疗）中期数据。主要终点：PFS 。纳入ALK+既往一次含铂化疗的IIIB/IV期NSCLC，其中173例患者给予克唑替尼（250mg bid，q21d），174例患者给予培美曲塞（500mg/m2，q21d）或多西他赛（75mg/m2 ，q21d）。两组ORR%（65.3 vs 19.5，OR=3.4，95%CI=2.5-4.7，P<0.001），克唑替尼疾病缓解率明显高于化疗组。同时克唑替尼组中位PFS为 7.7个月，而培美曲塞/多西他赛组中位PFS仅为3.0个月（HR=0.49，95%CI=0.37-0.64，P<0.001）。研究结果支持克唑替尼作为经治晚期ALK+ NSCLC患者的标准治疗。
2、对于非鳞癌患者，培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单药改善PFS与OS。Aerts JG等[10]报告了比较厄洛替尼与厄洛替尼联合不同化疗治疗复发NSCLC的随机、II期研究结果（NVALT-10）。一线化疗失败局部晚期或转移性NSCLC随机分配，联合组(n=116)：厄洛替尼 150mg d2-16 +（鳞癌）多西他赛 75mg/m2 q3w或（非鳞癌）培美曲塞 500mg/m2 d1 q3w，单药组（n=115）：无论鳞癌还是非鳞癌，厄洛替尼150mg。主要终点：PFS。联合组与单药组中位PFS（6.1m vs 4.9m，HR=0.78，95%CI=0.59-1.04，P=0.09）以及中位OS（7.8m vs 5.5m，HR=0.67，95%CI=0.50-0.93，P=0.02）均有显著差异。但是亚组分析中，对于鳞癌患者，多西他赛联合厄洛替尼的疗效不优于厄洛替尼单药，并且联合治疗增加毒性，安全谱与现有数据一致，且提示培美曲塞联合治疗中，厄洛替尼毒性水平增加。
另Lee DH [11]报告的S103比较厄洛替尼联合培美曲塞与厄洛替尼或培美曲塞二线治疗不吸烟晚期非鳞NSCLC的II期随机研究，也表明厄洛替尼联合培美曲塞中位PFS优于单药厄洛替尼或培美曲塞。
3、对于EGFR野生型的NSCLC患者，多西他赛较厄洛替尼显著改善PFS，并且显著提高缓解率与疾病控制率。Garassino MC等[12]TAILOR实验纳入EGFR野生型既往接受含铂两药化疗晚期/复发的NSCLC患者219例，110例随机入多西他赛组（ 75mg/m2 d1,21 或35mg/m2 d1,8,15,28 ），109例入厄洛替尼（150mg/d），主要研究终点：OS。多西他赛组与厄洛替尼组中位PFS（3.4m vs 2.4m，HR=0.69，95%CI=0.52-0.93，P=0.014），各亚组分析也显示多西他赛组的PFS大都优于厄洛替尼组。同时多西他赛组的肿瘤缓解率（13.9% vs 2.2%）和疾病控制率(41.5% vs 22.8)更高，并且两组不良反应相近。TAILOR是唯一一项头对头比较厄洛替尼与多西他赛治疗EGFR野生型患者的前瞻性研究，由此可见，二线使用EGFR-TKI并非EGFR野生型肺癌患者首选方案。
4、联合使用西妥昔单抗对进展期或复发的二线治疗疗效仍需进一步验证。SELECT研究[13]发现联合使用西妥昔单抗及单药使用培美曲塞组中mOS分别为7.79个月和6.93个月（P=0.8636），二线培美曲塞治疗中联合使用西妥昔单抗并没有延长NSCLC患者PFS或OS。而Janjigian YY等[14]在阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR突变且EGFR抑制剂获得性耐药的NSCLC临床研究中，联合组DCR 为94%，18%患者PFS达到9个月，阿法替尼联合西妥昔单抗的疗效令人鼓舞。所以，西妥昔单抗的应用仍需大量临床试验来验证。
三、肺癌治疗：维持治疗
NSCLC患者接受标准的一线化疗后，维持治疗对病情稳定的患者能带来进一步的临床获益。针对不同受益群体，优化维持治疗的方案和疗程，完善个体化治疗是 NSCLC维持治疗的进一步发展方向。近年多项 NSCLC维持治疗的相关临床研究进一步奠定了维持治疗在肺癌治疗中的地位。
1、培美曲塞维持治疗可延长晚期NSCLC患者 PFS和OS。Reck M等[15]研究者在本次ESMO会议上公布了比较晚期非鳞癌NSCLC诱导治疗后培美曲塞维持与安慰剂维持治疗的III期研究（PARAMOUNT）的最终数据。研究纳入939例IIIB-IV期非鳞癌NSCLC患者，在培美曲塞联合顺铂（培美曲塞500mg/m2，顺铂75mg/m2，d1，q21d）诱导治疗4周期后，疗效评价为CR/PR/SD的患者共539例，按2:1随机分组，其中培美曲塞组（500 mg/m2 ，d1，q21d）359例，安慰剂组（d1，q21d）180例，两组均给与最佳支持治疗（BSC）。研究主要终点为OS。PARAMOUNT试验的最终结果显示在非鳞癌的NSCLC患者中，培美曲塞维持治疗组与安慰剂组的mOS为分别为13.9月和11.0月(HR=0.78，P=0.0195)，表明培美曲塞继续维持治疗较安慰剂显著延长生存，并且不同亚组分析中也获得了一致的生存结果，是第一项证明继续维持治疗对于晚期NSCLC的病程有影响的研究，改变了该类患者的治疗模式。
四、新靶点药物的探索
1、克唑替尼治疗ROS1重排晚期NSCLC的临床活性。ROS1重排是NSCLC独特的分子亚型，ROS1基因重新排列引起的癌症在非小细胞肺癌中占1%，肺癌治疗的靶点之一。实验共入组15例患者，对其中14名患者疗效评价，ORR 57.1%，疾病控制率 （DCR） 79%，治疗的中位时间为25.7周。研究提示克唑替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者具有显著的抗肿瘤活性[16]。
2、Selumetinib——MEK1/2强效抑制剂。Janne PA 等[17]发布了Selumetinib联合多西他赛治疗KRAS突变晚期NSCLC的疗效与患者自述结果。结果显示，87例患者中，多西他赛+Selumetinib组的主要终点OS与安慰剂组无统计学差异（9.4m vs 5.2m，HR=0.80，p=0.2069 ），但次要终点PFS（5.3m vs 2.1m，HR=0.58，p=0.0138）和ORR（37.2 vs 0， p小于0.0001）均显著优于安慰剂组。这是一项随机、II期研究Selumetinib联合多西他赛治疗KRAS突变晚期NSCLC具有临床获益的前瞻性研究。
3、Dacomitinib (PF-00299804)—抑制EGFR、HER2与HER4的不可逆TKI。一线治疗EGFR突变或HER2突变或扩增肺癌。Kris M等[18]公布早期研究结果，与安慰剂组相比，Dacomtinib一线治疗EGFR外显子19或21突变肺癌患PR达到74%，初步1年PFS率达74%，初步中位PFS达17个月，初步数据显示Dacomtinib治疗HER2晚期NSCLC有活性。
4、Ramucirumab(IMC1121B; RAM) —抑制VEGFR-2结合与信号传导的完全人源化单克隆抗体。在联合含铂化疗治疗复发或晚期NSCLC的一项随机II期开放研究中，非鳞癌患者中期疗效分析结果令人鼓舞。培美曲塞/铂类化疗联合RAM的疾病控制率高达87%，中位PFS达到6.3个月。RAM联合培美曲塞/铂类化疗的安全性与既往RAM的临床研究一致，最常见不良事件包括乏力、恶心、食欲减退、高血压、呕吐、鼻出血、头痛、中性粒细胞减少与贫血[19]。
此外还有抗程序性死亡-1(PD-1)药物BMS-936558、HSP抑制剂Ganetespib等[20、21]新靶点药物进行治疗晚期NSCLC的临床活性与安全性的研究。这些靶向药物的研发，进一步推动肺癌的个体化治疗。由此可见，探讨已知靶点药物继发耐药机制以及研发新靶向药物是今后NSCLC研究的主要方向。
五、生物学标志物
在Rosell R等[22]通过对EURTAC研究中95例患者EML4-ALK融合基因、TP53突变、EGFR T790M突变以及BIM mRNA表达的分析，认为NSCLC中额外的遗传事件调节了由EGFR突变引起的基因谱，并且推荐常规检测T790M突变与BIM mRNA表达。Reinmuth N等NSCLC II期INNOVATIONS研究中认为与肿瘤有显著相关性的血清标志物 (P<0.05)有tVEGFR1与tVEGFR2/tVEGF、tVEGFR2与tVEGF、sFLT1与sTIE2、sKDR与sICAM1以及sFLT4与sICAM1[23]。在LACE-BIO汇总分析中认为完全切除的NSCLC中TP53突变是预后独立预测因子[24]。
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