南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授
我国当前可能有近百万慢性乙型肝炎患者在用核苷类药，只要不停药，绝大多数人都会有效。因为需要长期维持治疗，耐药是最大的风险。女士们去商场购买衣物，总是先要调查清楚衣料的品质和时尚；精明的男士买股票尤其要调查清楚当前经济的走势。乙肝患者对长期要服用的最重要的、生命健康攸关的药物，尤其是长期服这些药物的风险，能不花些时间学习一些必要的知识吗？
这篇文章我希望大家看后能了解：①为什么核苷类药必需长期维持治疗？②长期治疗又为什么有发生耐药的风险？
为什么核苷类药必需长期维持治疗？
服核苷类药抗乙肝病毒治疗，大多数人不到一年，有人甚至二、三个月病毒就转阴了， 许多人以为这就是乙肝病毒已经清除，其实，核苷类药只是不许病毒复制吧了。乙肝病毒是在肝细胞浆复制的，因为病毒几乎不复制，当然肝细胞里只有很少病毒释放到血液里来，因此，肝细胞的炎症消散，肝功也正常了。这当然很重要，因为病毒复制很少，病情就暂时缓解了。
然而，问题不是这样简单，必须要了解核苷类药是怎样发挥作用的，你才会明白。
乙肝病毒（HBV）是一条很长很长的脱氧核苷酸（DNA）链，其中的一段是编码聚合酶（简写是P）的基因（编码的意思是提供合成聚合酶的信息），基因是DNA链，编出来的聚合酶是一条氨基酸链。聚合酶的作用是把脱氧核苷酸聚合成病毒DNA链，这是病毒复制中非常关键的一步。
核苷类药也是核苷酸（NA）组成的，但与病毒的脱氧核苷酸（DNA）有些差别。药物核苷酸进入肝细胞的胞浆，就会掺入到病毒DNA链P基因的某一个靶位（位点）中去，但它起不到脱氧核苷酸的功能，病毒DNA就从这一点断裂了。没有了聚合酶，脱氧核苷酸就聚合不成病毒DNA，抗病毒治疗就是这样来抑制病毒复制的。
好了，你可能已经了解核苷类药治疗，只是不许肝细胞浆里的病毒复制，对肝细胞核里的乙肝病毒老祖宗（cccDNA）是无能为力的。当然，也不是毫无作用，复制就是繁殖的意思，病毒复制就是繁殖病毒的子子孙孙，没有复制出病毒的子孙，cccDNA没有补充，当然也会逐渐减少。
问题是cccDNA是长寿命的，细胞核就像保险箱，免疫和药物都进不去，所以cccDNA几乎与肝细胞共存亡。
因为肝脏是人体的化工厂，供应全身细胞的营养和能量，任务非常非常繁重，肝细胞必需有更长的寿命。在每个时间点，只有万分之一的肝细胞进入生命循环，9999个肝细胞为完成新陈代谢的任务，不进入生命循环，也就是说，任务太重顾不上去死亡。你想一想，肝细胞的寿命有多长？
你是不是已经清楚了？用核苷类药长治才能久安。
为什么乙肝病毒容易变异？
人们都以为乙肝病毒是一个样的，非也。因为病毒是一条3200个核苷酸的长链，总会有几个核苷酸不同，于是就有了千差万别，比较相近的一群是相同的“克隆”，每位慢性乙肝病毒携带者的体内有无数的病毒克隆。
想当初妈妈把乙肝病毒传播给新生儿时，可能只有少数克隆，在漫长的携带过程中，克隆数越来越多，这是为什么呢？
如果你昨天检查HBV DNA是6次方，今天检查也是6次方，你别以为今天的1000,000个病毒就是昨天的1000,000个。其实，在28小时中，有半数病毒已经被你免疫清除了；许多肝细胞里的许许多多病毒在复制，在同一时间里又有半数的新病毒从肝细胞里释放出来，补充被清除的数量。
乙肝病毒每天要经过无数次复制，才能补充被你的免疫系统清除掉的病毒。无数次复制就会发生许多核苷酸的差异，开始都是分散在病毒核苷酸链的各处，没有什么意义。如果有同一位点的差异累积到非常大的数量，成为体内众多病毒中的优势克隆，这就叫做“变异”。
较多发生变异的位点有的比较脆弱，如“小三阳”变异位点，感染的年代久了，每位慢性携带者都会有这种变异；有的位点是受药物引起的，如聚合酶的204位点，因拉米夫定的作用逐渐发生差异，差异的克隆逐渐累积，累积到了占体内病毒群体中的优势克隆，这就是拉米夫定的耐药变异。
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