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在21世纪肿瘤生物疗法有哪些优势?黄文林教授亲口讲述

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肿瘤生物治疗是一种以自身免疫抗癌治疗肿瘤的新兴手段。通过提取患者体内抗癌的正常细胞,体外培养制成生物药剂后再植入人体,增强机体自身免疫功能达到治疗肿瘤的目的,提高患者生活质量,延长患者生存期,是继手术、放疗、化疗后第四种肿瘤治疗模式,也是肿瘤综合治疗的重要组成部分。本期家庭医生在线有幸邀请到中山大学肿瘤防治中心黄文林教授讲述肿瘤生物治疗的相关问题。

家庭医生在线:肿瘤生物治疗是什么?目前有哪些具体的疗法?

黄文林教授:肿瘤生物治疗起源于21世纪,是运用新技术通过生物本身产生治疗效果的方案,主要包括单克隆抗体、细胞治疗、免疫治疗、以及自体的肿瘤疫苗。在广义的讲,还包括基因治疗,这都是属于生物治疗的范畴。生物治疗的范畴比较广,细分大概可分成五六个小领域,以肿瘤发生疾病的信号、通路节点的突变、或新生血管生成的这一系列的肿瘤变异的意义上变化分支基础作为靶点,以及涉及肿瘤治疗的这些药物等等,也属于生物治疗。

家庭医生在线:肿瘤生物治疗的疗效怎么样?

黄文林教授:生物治疗疗效目前被大众认可。因为生物治疗历史较长,在1891年,当时威廉克理是纽约纪念医院的骨科医生,他用细菌治疗晚期肿瘤病人,通过注射细菌发热的方式产生热休克蛋白,热休克蛋白再与肿瘤抗原结合在一起,帮助肿瘤免疫系统的识别作用,达到清除肿瘤的目的。在整个治疗时期共治疗了1290多个病人,可惜后来这方法没有得到医护界认可。

但后续的发展特别是免疫CTL,它的依赖性黑色素瘤抗原MAGE2,于是对生物治疗的发展又推进了一步,特别是近年来免疫抗原提纯在DC细胞通过抗原提纯按肿瘤细胞识别中,提高T细胞识别肿瘤细胞,配合PDL-1免疫检测点等一系列肿瘤生物和免疫治疗等方式。以及去年两个诺贝尔获奖者:美国的詹姆斯·艾莉森教授和日本的本庶佑教授,他们都是在免疫方面作出杰出贡献的专家,都是这方面的最新进展。

生物治疗的优点:环境友好型、身体友好型、副作用比较小的治疗方案,主要用于配合传统的手术、放疗、化疗,单独的使用生物治疗药物目前还在探索中,作为一线药物它辅助治疗的效果最佳,增强一线药物在体内的功效,减低一线药物对身体引起的副反应,帮助减轻病人的痛苦。

家庭医生在线:生物治疗等同于肿瘤免疫治疗吗?

黄文林教授:生物治疗是大的范围,它包括了肿瘤信号通路异常代谢途径的变化,或基因突变,以这些靶点所涉及的药物,包括单个抗体或小分子药物,还有免疫干预等。但生物治疗再细分还包括免疫治疗、基因治疗、其他核酸治疗、单个抗体治疗。

免疫治疗比较特异,是指通过自身的免疫细胞(DC、NK)通过体外修饰通过基因共用的方法做成CAR-T、CAR-NK、TCR 实现肿瘤治疗,这是根据病原体内的肿瘤发生的突变的位点来设计变异或融合的肿瘤新生抗原,让体内通过病毒系统包装、放大,把这些放大的抗原再转到体内分出的T细胞,形成CAR-T,针对性病人的突变的肿瘤,达到治疗的目。目前在美国已经批两个,中国现在报道的大概有十几个。可见21世纪到22世纪,肿瘤治疗一定是以生物治疗作为发展方向的。

家庭医生在线:国际上肿瘤生物治疗有哪些新的进展?

黄文林教授:国际上生物治疗的发展很快,目前中国医疗行业的生物治疗方面概念性的创新都是从国外引进而来的。美国是目前国际上发展最快的国家,美国、欧洲对生物治疗的范例很多,一些医院利用当前新技术探索出大量生物治疗的方法,还有将病人的肿瘤从手术中取出后,通过先进实验室技术、分子生物学技术,在实验室进行manipulation,使细胞自卫产生自身性疫苗,再注射回人体,这种做法可以对病人起到终身免疫或持续十年、五年的免疫周期。对于复发频率高,周期短的晚期肿瘤病人是最好的治疗方法。国际上生物治疗也经历过不同的发展周期,其中在90年代初期就有人因在ADA,腺病毒治疗后急性免疫休克性死亡,FDA就此吊销他的执照,那段时间生物和基因治疗进入低谷,但目前看来,由于生物治疗以环境友好型、病人友好型的优点,因此在这个领域仍然有较好的发展方向。

家庭医生在线:肿瘤生物治疗在治疗肿瘤中有哪些优势?

黄文林教授:如果一个病人原发肿瘤发生转移,这时个体的肿瘤细胞会通过血液循环系统定制任何器官。也包括转移到脑部,但现在对于通过血脑屏障的抗肿瘤药物非常少,所以只能在手术化疗、放疗后用药物配合病人的后期管理。不论是早期肿瘤病人还是晚期肿瘤病人,假如这个病人没有发生恶抑制(免疫系统极度低下),这个时候进行免疫和生物治疗是绝对是有帮助,它可以巩固一线治疗的成果,提升病人自体的免疫系统,以及形成很好的健康机体来抵抗肿瘤。

肿瘤生物治疗不是独立的治疗系统,而是辅助的治疗系统,但它对于肿瘤的一线治疗后能起到巩固治疗,提高治疗效果的作用,特别是靶向化学治疗肿瘤,对于有耐药性的病人,采用生物治疗的方式可减少耐药周期和耐药性的频率。

家庭医生在线:肿瘤生物治疗在治疗肿瘤中有哪些不足?

黄文林教授:它是目前比较新型的治疗方案,确实也会面临多方面不同的问题,出现的每一个问题也正通过临床观察逐渐优化中。如现在的CAR-T治疗,美国治疗大概七十几例,中国也用这样的治疗方法治疗了不少病人,在治疗过程中发现一部分人会产生副作用。如产生细胞因子风暴,由于CMCSF刺激机体产生伽马干扰素,后续产生细胞因子引起急性的副作用,包括急性腹泻、肠道出血还有过性休克等等,但这些副作用也是可避免的,现在也在逐渐研究中。

细胞因子风暴,会让原本虚弱的病人增加发烧、身体虚脱这些身体反应,对病人康复而言非常不利。最近发一篇文章,CMCSF可刺激机体产生副反应重要的基因,在支配过程中只要设计好载体和基因编辑,把它作为药物注射到人体,靶向有效,解决细胞因子风暴的问题。

家庭医生在线:哪些肿瘤适合采取生物治疗?效果怎么样?

黄文林教授:生物治疗适合任何肿瘤的任何阶段。因为生物治疗包括DC-NK自然杀伤细胞,DC抗原提纯细胞,这两种细胞实际上在亚健康人群都可做一些治疗,因为它可提高亚健康人群自身的免疫力,抵抗病毒、细菌感染和肿瘤的产生,在肿瘤三期的时候,可配合一线药物治疗,包括单克隆抗体治疗,是可以达到非常好治疗效果的。从CAR-T来看,在血液中它可较自由地到达肿瘤细胞,对B细胞淋巴瘤血液病是有效果的。治疗其他的实体瘤的效果目前还在研究过程中。肺癌治疗黑色素瘤逐渐运用CAR-T到临床,美国和中国加起来大概有五六十种可能性,未来可期,由于科技的进步逐渐发现新的疗法如CAR-NK,比CAR-T更有效果。

家庭医生在线:肿瘤生物疗法的发展历程是怎么样的?

黄文林教授:肿瘤生物治疗有非常好的发展前景,但还是要正确认识它。肿瘤本身的发生是全身系统性的,和遗传因素、基因突变、表观遗传变化、环境因素的影响等因素有关。随着健康事业的发展,人的生命周期延长,社会上80岁以上的老人普遍增多,但人到80岁以后细胞代谢处于老化阶段,逐渐出现异常,这也是肿瘤发病率较高的时段。数据表明全球一天诊断出肿瘤有1万人,相当于一分钟有7.5个病人被诊断为恶性肿瘤,数量很大,将来新方案也会逐渐诞生。我家的食品药品监督管理局和美国FDA国家药监局已经接轨,所有新的东西只要实验室通过专利持有人制度,或项目期可申报信用,都可自主赞助这些实验在应用前做实验只要通过许可,以此趋势来看,生物制药有很大的进步空间。生物制药和免疫治疗在50年代、60年代、70年代,每一个年代都有大的发现,包括去年两个诺贝尔奖获得者,我相信后续国家政策到位,肿瘤生物治疗前景相当广阔。

家庭医生在线:您能介绍一下您在研究中的新药“重组人内皮抑素腺病毒注射液”是如何治疗肿瘤的?目前的研究进展如何?目前它研究的进展?

黄文林教授:肿瘤是不受细胞周期的控制,特异恶性生长的一群细胞。这群细胞长到一定程度后,通过影像学能观察到这个肿瘤的大小1个毫米左右,这时它已经长血管了。肿瘤长血管是因为它可启动血管生长因子,利用周围的微循环,刺激正常血管向肿瘤组织生长毛细血管,提供营养和氧气供应肿瘤的生长,这时利用抑制新生血管生成基因可以干扰它的新生血管,中断供应链,阻碍肿瘤的生长,令肿瘤细胞坏死和凋亡。

抑制新生血管生成基因当时是哈佛教授发现,在70年代,在实验室后把它放在载体上,因为基因的大小较大,不可能自由地进入细胞里,就通过腺病毒(腺病毒只有40到60个纳米),将基因克隆,带着基因到体内表达基因产生的蛋白,通过正常的转录翻译,最后成为血管内皮血管内皮素蛋白,这个蛋白作用在内皮素受体上,可抑制血管生长,干扰肿瘤的血管供应,形成单片式的血管,叫血路,这个已经研究十几年,目前正在进行临床三期实验,可受惠于大多数血管丰富性的实体瘤,由于现在是在做头颈癌实验,适应症在达到批件后,可再扩大它的适应症。

还有其他的产品,包括伽马干扰素也是申报国家药监局,通过可移植意义上的血液癌代谢,这个产品技术也要马上进入临床,NK、DC、CAR-NK、CAR-T、TCR这些都是正在研究的新型的抗肿瘤药物。

家庭医生在线:在肿瘤生物治疗的研究方面,您有怎样的心得体会或者想法可以分享?

黄文林教授:生物治疗是21世纪基于以前的生物基因、生物技术和分支生物学技术的发展,以及现在生命科技的发展,使我们有掌握生命技术有用的工具,包括基因剪辑script,可把基因剪刀可有效的把突变基因剪掉,插入好的基因,所以以后的发展非常多元化,可通过杀伤细胞上戴上眼镜,把它进行修饰,针对肿瘤特性的新生抗原,让它直接打肿瘤。因为身体是非常复杂的系统,研究这么多年对于我们细胞完全的生理过程和病理过程都不是很清楚,但要通过这些逐渐发现新的技术,来进行新的尝试,我相信在以后生物发展领域会和以前的化学放疗、手术治疗达到平衡。

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