应该说，绝大多数降糖药物都会对人体产生副作用。比如，磺脲类药物和格列奈类药物容易造成肝损伤；双胍类药物最主要的副作用是容易引起胃肠道反应以及乳酸中毒，此外，还会使少部分服用者出现过敏性反应以及大细胞性贫血反应等。α-葡萄糖苷酶抑制剂最主要的副作用是容易引起胃肠道反应，患者服药后会有腹胀、腹痛、腹泻和肠排气过多等现象，有报道说个别患者在服用此类药物后还出现了严重的肝损害。胰岛素增敏剂也会对服药者的肝脏造成损害，还可能增加其血容量，加重其心脏的负担。
鉴于此种情况，糖尿病患者只有选择适合自己的降糖药物，合理地选择服药的时间及服药的方式，才能使降糖药物的副作用降至最低。磺脲类药物和格列奈类药物，最好在饭前半个小时服用，有严重肝肾功能不全的糖尿病患者、有糖尿病急慢性并发症的患者或者处于妊娠期、哺乳期的糖尿病患者，应禁服此类药物。双胍类药物应在饭中或饭后服用，以降低此类药物对消化道的副作用。严重贫血患者、肝肾功能不全的患者应禁止服用双胍类药物。α-葡萄糖苷酶抑制剂需要同第一口饭一起嚼服，以达到药物的最佳疗效；患有胃肠道疾病、肾功能不全以及处于妊娠期、哺乳期的患者，应禁服此类药物。肝肾功能不全和心脏功能不全的糖尿病患者，应慎用胰岛素增敏剂。
虽然，上述降糖药物的可靠性均已在临床实践中得到验证，但是由于患者之间存在个体差异性，因此，糖尿病患者在服用降糖药期间，每隔1至2个月就应检查一次血象和肝肾功能。同时，为了更好地获得用药效果，减少药物的毒副作用，最好将不同作用机理的降糖药联合起来应用。比如：①可以将磺脲类药物与双胍类药物联合起来应用。糖尿病的发病是由于患者胰岛素分泌功能有缺陷或存在胰岛素抵抗造成的。磺脲类药物具有促进胰岛素分泌的作用，双胍类药物可以改善患者胰岛素抵抗的状况。因此，将这两种药物联合起来应用是一种针对糖尿病病因进行治疗的方案。糖尿病患者联合使用这两类药物后，其空腹血糖、餐后血糖以及糖化血红蛋白等指标均会有明显的下降，同时可以避免单独使用磺脲类药物所引起的体重增加等副作用，而且对患者可能存在的脂代谢紊乱也有一定的调节作用。②可以将磺脲类药物与α-葡萄糖苷酶抑制剂联合起来应用。当糖尿病患者单用磺脲类药物控制血糖（尤其是餐后血糖）效果不佳时，可以加用α-葡萄糖苷酶抑制剂（在进餐时嚼碎服用）。α-葡萄糖苷酶抑制剂可使餐后血糖明显下降，同时可以减少磺脲类药物的用量，减轻磺脲类药物对胰岛β细胞的刺激，保护胰岛β细胞的功能。③可以将双胍类药物与α-葡萄糖苷酶抑制剂联合起来应用。双胍类药物主要可降低糖尿病患者的空腹血糖，抑制葡萄糖在肝内的生成，而α-葡萄糖苷酶抑制剂主要可降低糖尿病患者的餐后血糖。将这两种药物联合使用，会使其降糖作用迭加。此治疗方案除了能够减轻糖尿病患者的体重以外，还可以改善胰岛素抵抗的症状，故比较适合肥胖的糖尿病患者使用。④可以将双胍类药物与噻唑烷二酮类药物联合起来应用。这两种药物均可改善糖尿病患者胰岛素抵抗的状况，但作用的部位和机制存在差别。双胍类药物可改善肝胰岛素抵抗的状况，抑制内源性葡萄糖的生成；噻唑烷二酮类药物可改善骨骼肌对胰岛素的抵抗，促进葡萄糖的摄取和利用。两药联合使用其作用可互补，使其增强胰岛素的敏感性和降糖作用迭加。⑤可以将噻唑烷二酮类药物与α-葡萄糖苷酶抑制剂联合起来应用。噻唑烷二酮类药物可以改善胰岛素抵抗及糖代谢的状况，α-葡萄糖苷酶抑制剂可抑制餐后血糖的升高，两者均不会刺激胰岛β细胞，对胰岛功能均有保护作用。这两种药物联合起来应用，很适合以餐后血糖轻度升高为主的早期糖尿病患者的需要。
由于糖尿病患者存在着一定的个体差异，故以上介绍的联合用药方法只能在专业医师的指导下使用。需要注意的是，作用机制相同的同一类降糖药物不得联合使用，否则非但不会使药效增加，反而会增加药物的副作用。
