血流中的微气泡并不是都有害。过去的十年，超声造影已从纯粹的研究方法提高到临床常规的诊断手段。这种转变是因为造影剂的发展和超声成像技术的提高。以非侵入性的靶气泡分子图像作为检测手段来确定银织的病理特点，发展心血管疾病和新生疾病的治疗新措施非常重要。
超声造影领域的飞速发展有赖于充盈的气体和封闭的气泡在超声明射区域产生的特殊回像为基础。微气泡在微循环中的行为和红细胞一致，可以用来评估组织微血管 的血流特点。超声造影灌注区的图像独一无二地提供了毛细血管血流容量和血流速度的信息。此外，这种技术近年来也用于研究冠心病．高血脂和糖尿病等引起的血 管病变以及其它的血管异常，还用干研究药物治疗是否对这些血管改变有效。将来最大的应用期待是用定点靶气泡造影检测体内的分子图像。这些试剂可以作为炎症 反应、新生血 和早期肿瘤的一种非侵入性检测手段。超声靶气泡造影的潜在应用价值不仅仅是在诊断方面的应用，它还可以快速评估调节中介分子的治疗新措施。更多的是，已有 新的证据表明超声造影治疗可以通过微气泡有效载荷，如DNA质粒或其他治疗药物直接到组织来完成。这种将微气泡传送的制剂给疾病做分子标记，并与定位超声 造影图像结合的手段，为定点传送药物或基因提供了美好的前景。
一 、血流的超声评估
超声图像的产生依赖于反射和散射的超声波 声学信号的接收、分析和显示。作为一种医学影像，提供了体内器官重要的功能和解剖信息，是广泛的非侵入性的检测手段。多普勒技术依赖于检测和定量回一信号 的频率变化，其评估曲流的方向和速度提高了超声的诊断能力，但不能评估组织微血管的血流，因为微曲管曲流信号低于组织信号。
作为一种在超声图像中增强血地和微循环正像的工具，微气泡造影剂产生并得到了发展。微气泡造影可以追溯到一个世纪以前，uordRaylegh’s对茶壶 中沸腾的水产生的声音和气泡的设想。从微气泡形成、摆动和破裂的 Rayleigh’s理论进化到临床应用的影像技术，超声成像和微气泡制剂经历了很大的变革。除了诊断价值以外，超声造影还提供了其他影像学技术不能提供 的微血管生理学信息。通过微气泡造影剂表面与疾病的靶配体结合来产生组织的超声分子图像已成为可能。
二 、微气泡的声学信号
用微气泡作为超声造影剂的原理是气泡的可压缩性。微气泡内充满了气体，会发生振动；造影所用超声波比诊断所用超声波波长要短，这些气泡在最大压力和最小压力的情况下分别会发生压缩和膨胀（图1）。 泡放射性的振动会产生很强的超声信号，其强度超过了回声阻抗不同而发生反射和背向散射的传统超声信号。来源于微气泡振动的回声信号幅度遵循Rayha旧h 和Plesset对自由气泡原理的描述。微气泡回声信号强度与气体的密度、可压缩性、周围介质的密度、发射超声的频率和能量以及微气泡的大小有关。应用于 超声造影的微气泡制剂很多都是封闭的，所以同时也需要考虑气泡外壳的粘性和弹性阻尼。在高能量超声照射下，微气泡可以被摧毁。在气泡压缩时段，气体可以从 有缺口的外壳释放，或者做气泡完全破裂。微气泡破裂是动物灌注模型和临床治疗应用的一种重要声学特征。此外，定位 传递药物和有效载荷基因都需要微环境的改变或微气泡外壳弹性物质的改变。
用微气泡信号来评估组织灌注，大大提高了评估的敏感性。目前最重要的研究进展是已有能力检测微气泡折射产生的谐波。像弦乐一样，微气泡有一个最佳的共振频 率，在这个频率上，微气泡提供的声学能量最高，它们的振动会被放大，而目不与微环境的压力成比例。有了这种特性，在不同的发射频率的超声中会产生不同的很 强的回声信号或者谐波。有几种频率滤波器可以接收谐波。另外微气泡也可以被高能量的超声摧毁，这样可以产生一种高密度宽频信号。这种情况发生的时候，微气 泡信号可以被谐波峰值间频率的滤波器放大，消失的气泡信号通过多普处理技术来检测和处理。
三、微气泡造影剂
控制了微气泡的大小和稳定性，超声造影就可成为临床检测的一种手段。要产生一种最佳的声学信号，微气泡的直径越大越好，但必须小于其需要通过的肺循环和体 循环的血管。早期的大多数超声造影研究依赖于超声降解法。这种方法的微气泡大小范围增宽，很多气泡太大以至于会陷入小动脉或者毛细曲管中。组织增强造影可 以通过直接向靶器官的动脉逆行注入造影剂实现。同样地，微气泡造影也可以通过静脉注人来实现。微气泡大小的标准化可通过对其包装来实现，包装后也可提高气 泡的稳定性。最早封装的微气泡制剂AlbUX是 5％的人n清白蛋白降解制剂，1994年被美国FDA批准使用干人类。这种气泡制剂的 大小范围分布比较窄，平均直径仅为4urn。尽管白蛋白的外壳可以减少气体的扩散；将造影剂注入静脉，再进入体循环的过程中；气体容量仍不断减少。微气泡 容量的减少导致了造影显影功能减低。因此，从静脉注射会降低组织灌注显影的 能力。
新一代造影剂，可通过调整微气泡外壳和气体内容物来提高其在血管内的稳定性。气泡外壳生不透气的生物高聚物或稳定的脂质体组成，可以减低氮一氧气泡的弥散。另外一个策略是使用低弥散度的气体。通过Epsteln－Plesset理论；气体的丧失与气泡的大 小、表面张力、气体的溶解度和弥散性有关。低弥散度、低溶解度的高分子量惰性气体作为气泡造影剂，寿命会大大延长。用于检测的最常用的气体包括全氟碳合物 以及硫酸己烷氟化物。高分子量气体的外壳一脂质、蛋白质和生物高聚物仍然用干控制微气泡的大小，进一步减低气体的扩散和表面张力，提高其稳定性。经济有效 的不同成分的造影剂见表1
四、 微气泡的临床应用
目前，微气泡可以显示血池的最常见原因是提高了心腔的可视性。尽管超声成像技术的提高，仍有 10—15％的病人心内轮廓已示不够清晰。使用微气泡造影导致左室乳油状改变可以提高左室内膜边界的显示，因此，可以提高评价左室肥大小的精确性，提高在 静息或负荷状态下左室收缩功能的精确性。心脏超声造影还可确定是否有心壁血栓，左室动脉瘤或主动脉瘤形成。超声造影还可更好地确定颈动脉的形态学特征以及 病变的严重性。
因为微气泡的背向散射强度明三大干血流，因此可以增强多普勒信号。以多普勒技术为基础的微气泡造影可检测心脏内或血管内的血流速度等曲流 动力学异常，如主瓣膜疾病引起的血流速度加快。微气泡可以在腹部超声中检测体循环路径或者体静脉是否有短路。体外的增强造影也可以应用于检测异常通道。例 如，微气泡造影己用干输卵管造影和经膀胱输尿管逆行性造影的盆腔检查。
超声造影最有前景的应用之一是评估微曲管的灌注。测量组织微血管血流量的方法是利用微气泡的两个特性。第一个特性是微气泡的流变性，也就是说微气泡在微循 环中的行为等同干红细胞。第二个特性是在高能量的超声作用下，微气泡会发生破裂。微气泡在血池中的浓度达到稳定水平的时候，在超声成像区域迸入和离开微循 环的微气泡数量相等。来源干微气泡的声学信号强度或称造影增强的强度；可以反映微血管血容量。在高能量的超声照射下，微气泡发生破裂，然后被补充，从而产 生微气泡补充率，通过检测其声学信号的增加率，就可以检测红细胞的运动速度。因此，微血管的灌注就可以通过微曲管红细胞运动速度和血容量来检测
以时间为横坐标，声学强度为纵坐标，狭窄的冠状动脉的低灌注区域（部分阻塞）的速度常数和峰值平台在负荷状态下明显减低。这种技术己成为检测 冠状动脉疾病的一种非侵入性方法，可用于急性心肌梗塞的诊断，也可用干可存活心肌和不可存活心肌的鉴别；而且都拥有高的空间分辨力尽管评估灌注最早起源干 检测心肌灌注，但这种技术也可评／由其他器官如肾脏、大脑、皮肤和骨骼肌的灌注。
超声造影灌注图像提供了其他影像技术如MRI、放射性核素扫描或者CT无法提供的独一无二的微曲管血流容量和血流速度的信息。在静息状态下，心肌毛细血管 床包括了接近80％的血容量。所以，在毛细血管水平灌注的心肌造影可以提供大量的信息。其他非毛细血管占优势的器官；回像信号也仅仅是来源干毛细曲管的信 号。检查毛细曲管血容量和血流速度，己经给研究体内毛细血管在各种病理状态下的异常反应提供了唯一的机会。例如，超声造影己用干定量检测与高脂蛋白曲症相 关的异常毛细曲管曲流速度，还用以评估对冠状动脉疾病及胰岛素反应的毛细血管的数量。
用微气泡灌注的毛细血管提供了一种超声检测肿瘤的手段。在过去的十年；这种应用已有很大的发展，同时也带动了很多国家在超声造影方面的研究。肿瘤形成导致 了新血管系统的形成，所以用超声造影检测微血管的曲容量和血流速度为鉴别原位肿瘤和转移肿瘤提供了一种美好的前景，而且也有可能指导新的抗癌治疗措施。增 强超声造影可用于检测高血 量的微血管，也可用于检测异常低速度血流的微血管，这种曲管常分布于肿瘤的中心。增强超声造影还可用干检测肝脏的肿块。肝动脉段、体静脉段或库克氏细胞 段，造影剂的相对强度对区别肝细胞癌＼转移瘤和血管瘤都有很大价值。
五、分子成像和分子治疗
超声造影显示病理生理分子图像和细胞图像近年来己成为可能。仅仅在疾病组织中存留的新型靶造影剂的研究己有很大发展。微气泡是纯粹的血管追踪剂，可以用来观察发生在血管床的病理生理过程，比如炎症反应、血栓形成和血管新生的过程。
有几种万法可以只对疾病区域进行超声造影。第一种方法是利用微气泡外壳固有的化学成分（图3）。例如，白蛋白和脂质外壳的微气泡可以通过表面的中介分子或 者中间调理素附着于表面粘附分子激活的白细胞。脂质外壳的微气泡，可以设计脂质外壳的成分来增加微气泡与白细胞的粘附作用，微气泡造影图像可以判; 定组织炎症反应的部位和程度（图4）。
微气泡在疾病区域选择性存留的第二种方法，是通过激活的白细胞与超声造影剂表面的配体结合而实现。炎症反应的图像，识别内皮细胞的细胞粘附分子（如细胞粘 附分子1（ICAM一1），P选择蛋白等〕的单克隆抗体可以与微气泡的表面或者与主气相接的脂质体相结合。这些微气泡可用于缺血后再灌注损伤的显像，如动 脉粥样硬化性疾病．心脏移植和炎症反应性疾病。定位微气泡造影在临床治疗方面也有一定的应用价值。在一种疾病过程中，通过特殊的微气泡造影剂来调节炎症反 应而探索新的治疗方法很有意义。在动物模型体内试验和临床试验中，新治疗方法的试验均受限于不能定量的评估炎症反应的程度。白细胞图像或者白细胞粘附分子 图像促进了定量评估炎症反应的发展。
血栓图像中，微气泡或者全氟碳合物乳状液都可以与血小板的糖蛋白IIb／llla中介分结合，可以与纤维素结合。这种结合不仅对诊断有用，而日也有潜在的治疗价值。在血凝块附近，微气泡破裂可以提高治疗效果，甚至可以促进血块的溶解。
最近己经通过把在肿瘤血管表达的而目能被α干扰素识别的抗体或者肽聚糖与微气泡外壳结合，显示新生血管的图像。微气泡造影可用于新生血管的显示，其应用价 值包括肿瘤的早期诊断，评价抗血管形成的肿瘤治疗效果，评价促进缺血性心肌病血管再生的治疗效果。在恶性神经胶质瘤动物模型中，针对αv、β3的靶微气泡 的超声造影图像可以提供肿瘤新生曲管的空间分布信息，还可以检测肿瘤的早期转移（图5）。这些微气泡图像也用干外周血管，用以评估血管再生因子治疗后的血 管重建。再生血管的中介分子图像将会成为促进和测试新治疗措施的一种工具。这种新的治疗措施是设计来减低肿瘤血供；或者增 加冠心病或外周血管缺血疾病的血供。这种超声造影图像无创．花费低、靶目标成像快速（10一15分钟就可以成像），很适合于体内快速扫描。
最近有报道与微气泡有关的治疗措施。以前考虑到的一种治疗措施是用微气泡的破裂来加速血栓熔解。这种用于促进血凝块溶解的高能量物质已经被证明可以穿过血 脑屏障，因此，用于促进局部传递治疗脑组织疾病的药物很有用。另一种更直接的治疗万法是用有效载荷的微气泡。超声介导的基因载荷的微气泡破裂可以促进脂质 和滤过性带菌者的DNA在组织中沉积，促进基因的有效转染。已有一种类似的措施用于传递低聚核着酸。因此，己经将DNA结合到微气泡外壳表面的白蛋白或脂 质。这种超声造影加强基因转染的机制目前还不清楚。最近，体外和体内的研究表明，由于微气泡破裂，附近的细胞表面可以形成短暂的裂孔，也许就促进了 DNA通过血管直接进人细胞。另外，高速压力、释放热能等导致的微环境改变均可增强细胞渗透性而摄取基因。目前，己经将药物装载到微气泡的表面或者表面下 第二 层，或者气泡的核心不用气体而用药物的乳状液。尽管将这些措施应用于定位超声造影传递药物很有前景，但是其临床应用仍有障碍，因为可以放进气泡的药物有效 载荷的数量有一定的限制，药物载荷后微气泡的声学特征会发生改变。
六、概要
造 影超声心动将来的应用也许不仅仅局限于灌注和血管成像。在将来的几年里，细胞和分子成像的方法会得到提高，并用于心血管疾病．肿瘤和炎症性疾病的治疗。将 来随着靶造影剂的精确定位，分子成像可能会应用干显性遗传病的早期诊断和治疗。随着新结合方法和非免疫配体的发展，超声造影的治疗将可应用干临床。造影超 声产生的生物效应提供了其他影像学技术不能提供的唯一机会。微气泡声学摧毁所释放的能量可用于药物或基回传递。在缺血性疾病的动物模型中．可加速血栓的溶 解。现己努力尝试将这些措施应用于临床，即将开创定位超声造影成像治疗疾病的一个新时代
