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两类核苷类药都发生耐药,怎么办?

家庭医生在线 南方医院骆抗先 2012/4/30 8:55:58

南方医院感染内科主任医师 骆抗先教授

  核苷类药只有两大类:核苷类(贺普丁、素比伏)和核苷酸类(贺维力、代丁、名正都是阿德福韦,以后还有尚未上市的替诺福韦),同一类药中的一种耐药了,再用其他的药就会交叉耐药。贺普丁和贺维力各自代表一类药,现在,新浪网友先生说:“贺普丁耐药后换贺维力再次耐药”,他对两类药都耐药了,就会对所有的核苷类药都有不同程度的交叉耐药,再用什么药效果都不好,这就陷入了困境,怎么办?

  所有核苷类药长期使用,如不注意迟早都可能耐药,必需谨慎防止。我有一篇博文《贺普丁发生耐药有什么危害》,谈到核苷类药发生耐药的一些问题,希望用核苷类药的网友们能仔细读一读。我国现在有几十万人在服用核苷类药,贺普丁耐药的可能不少于10万,但至今读过此文的不到2千人,不知同类网站的读者是否较多。科普工作不易,我老矣,力不从心,奈何?

  病友先生为什么用2种药都先后耐药了?

  发生耐药有本人难以克服的因素,诸如遗传、免疫和病毒方面的因素;但许多人是使用不当所致。下面,我把可能发生耐药、但能够克服的原因梳理一遍:

  一、药物选择不当:如血清病毒水平很高,却用一种抗病毒作用较弱的药物,长期治疗未能充分抑制病毒复制,病毒在持续复制中受药物的压力而发生耐药变异;还有,过去用贺普丁耐药了,如改用素比伏就错了,因为素比伏与贺普丁会交叉耐药。

  二、长期服用单药:如用贺普丁6个月血清HBV DNA仍有5次方,12个月仍可检出病毒,疗效不好也不换药,慢慢就会发生耐药。

  三、未能定期检查:服用核苷类药一般应该每3个月检查HBV DNA和肝功能,发现问题及时处理,但有人1年也不检查,其实病毒早就反弹了,一直等到肝炎复发加重才知道。

  四、发现问题未正确处理:核苷类药对绝大多数人都有效,而且反应相近,一般服药3~4个月多数人肝功能复常,血清病毒水平能降低1~2次方;阿德福韦6~8个月也能达到这样。但有的人不顺应,这一时间没有达到这一效果,就应该改变方案,如继续治疗,就很有可能会发生耐药。

  五、个人服用不当:因为服用这类药物很方便、很安全,有些人像用止痛片或胃病药一样,随意停停用用,血清转氨酶升高了就用,正常了就停;这类药每天吃一片,但有人觉得病已好了,自己“创造”服法,2天或3天一片。这样不规范的用药很少有不出问题的,过去曾经有过不少教训。

  如果病友先生没有上述原因,那可能是遗传、免疫和病毒方面的因素,是应该由医生来考虑的问题,我就不在此说了。

  两类核苷类药都耐药了,怎么办?

  比较困难,找我看病的有不少此类病人,有时我也一筹莫展。以后新的核苷类药不断上市,可能耐药谱会更复杂。迫切需要建立能在临床应用的试验方法,能检出耐药变异的特定位点,在“夹缝”中求生存,考虑尚不耐药的药物。

  当前,还只有3种可能挽救的方案:

  一、如果HBV DNA还只有5次方或低于5次方,可以试用贺普丁和贺维力联合治疗。许多人实际是同时存在2种病毒株:一种只对贺普丁耐药;另一种只对贺维力耐药。如果这样,贺普丁对耐贺维力的毒株有效;而贺维力对耐贺普丁也有效,3个月治疗HBV DNA应该能降低1次方。

  二、如果HBV DNA已有6次方或高于6次方,以用博路定较好。因为博路定与贺普丁有部分交叉耐药,按规定需服2片,一天服2片也只有1、8的作用强度,但费用太高,许多人难以承受。可先每天1片试用3个月,大约一半病人有效。

  三、如果肝炎已经复发(即血清转氨酶已经升高),可以改用干扰素。不要马上停贺普丁或贺维力,干扰素治疗3个月后再停核苷类药。肝硬化的病人要密切观察(每个月查肝功),因为马上停用核苷类药,病情可能会急性加剧,而干扰素可能会过度激发免疫,两者重叠,岂不“火上加油”。

  怎样预防耐药变异?

  按你的血清HBV DNA水平选择用药:如果病毒水平很高,应该用作用强的药(如博路定、素比伏);病毒水平不太高,也可用便宜点的药(贺普丁)。希望在6个月、再不济也要在12个月内,把病毒数量降低到检不出的水平,病毒复制频率降低了,耐药变异的机率会很低。贺普丁的耐药变异率12个月约20%,必需在9个月内把病毒降到检不出的水平,不然要尽快换药;用核苷类药初治的病人,贺维力12个月内不会耐药,只要求在12个月内把病毒降低到3次方以下。

  同时用核苷和核苷酸(如贺普丁和贺维力)2种药物联合治疗,可以显著延迟耐药的发生,一般3~4年内不会耐药。现在上市的只有4种核苷类药,请不要随意试用其他联合方案。

  千万避免一种种耐药,一种种换药,最后就没有药可换了。一种药物耐药后必需换一种不会交叉耐药的药物,如核苷类只能换用核苷酸类,最好在尚未产生耐药之前就更换。

  必须在医生指导下,按规定的剂量服药,要定期检查,及时发现基因耐药(最迟在已有病毒反弹的时候)要及时换药,等到肝炎复发再处理就晚了。

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(责编:刘晓 )

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相关问答
Q:如果出现乙肝耐药,应该如何处理?
侯金林 主任医师 南方医科大学南方医院

乙肝发生耐药,应及早救援治疗,可进行加药或换药处理。还要尽量避免单药序贯治疗,有临床研究结果显示,因对某一核苷类药物发生耐药而先后改用其他核苷类药物治疗者,容易筛选出多种核苷类药物耐药的变异株。

Q:核苷类药物怎么选?
赵乐翠 医师 家庭医生在线合作医院

根据目前国际上的肝病指南推荐,如果是有条件的乙肝患者,都应该在开始治疗的时候就使用强效低耐药的核苷类药物。现在,在病人当中会有一些误区,他认为好的药物应该留到最后才用,一开始应该用不好的,耐药率高的药物,等用到耐药了,再去把杀手锏拿出来。这个观念其实是非常错误的。孙剑教授解释说,从病毒学的角度来讲,临床上乙肝治疗初始就应该选择强效低耐药的药物,而不能一开始的时候选择效果不怎么强、耐药率高的药物,等到发生耐药才用好的药物。 另外,乙肝患者在选择核苷类药物的时候,发生乙肝耐药的时候,到医院找专业的医生进行指导用药才是最正确的方法。乙肝耐药的处理,不能通过乙肝病人自己买药、看书来简单处理,一定要通过非常有经验的,在专业医生的指导下,决定到底应该选用什么药物来治疗。

Q:发生乙肝耐药后有什么危害?
骆抗先 主任医师 南方医科大学南方医院

某种核苷类药发生了耐药变异,不只是减少了一种可用的药物,会牵连其他多种核苷类药。譬如拉米夫定耐药了,对同一类的替比夫定和恩替卡韦都会交叉耐药;对不同类的阿德福韦虽然没有交叉耐药,却也提高了耐药的发生率。以后还要长期用核苷类药,你治疗的路就很窄了。  在核苷类药治疗过程中已经有效的肝炎患者,不幸发生病毒耐药变异,病毒就会反弹。“大三阳”肝炎患者,E抗原就会延迟转阴,已经转阴的可能逆转阳性。  因为病毒水平反弹增高,原有的治疗效果随耐药的出现而迅速消失,病情迟早会加重,肝炎都会复发。病情加重急剧的,血清转氨酶飙升,甚至出现黄疸。  肝组织病变会恶化,在慢性进展性肝病患者,如果肝细胞急速破坏,会发生急性肝衰竭,可能出现灾难性结果。  耐药变异后肝细胞炎症活动加剧,肝炎的患者可能向肝硬化进展;肝硬化的患者中肝癌的发生率也会增高。

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